Cranberry

Cranberry (Vaccinium macrocarpon) adalah tanaman perdu hijau abadi yang termasuk dalam famili Ericaceae. Tumbuhan ini berasal dari daerah rawa-rawa dan lahan gambut di Amerika Utara bagian timur dan tengah. Secara morfologi, cranberry memiliki batang menjalar yang dapat tumbuh hingga 2 meter panjangnya, dengan daun kecil berbentuk elips yang berwarna hijau gelap mengkilap di bagian atas dan pucat di bagian bawah. Bunganya berwarna merah muda atau putih, muncul di musim semi, dan menghasilkan buah beri berwarna merah cerah dengan rasa asam yang khas. Keunikan adaptasinya terletak pada kemampuan tumbuh di tanah asam dengan pH rendah (4,0–5,5) yang miskin nutrisi, serta adanya kantong udara di dalam buah yang memungkinkan buah mengapung di air saat panen basah.

Budidaya cranberry umumnya dilakukan di lahan rawa yang dimodifikasi menjadi bedengan (bed) yang dikelilingi saluran irigasi. Tanaman ini membutuhkan pasokan air tawar yang melimpah dan sirkulasi yang baik untuk mencegah pembusukan akar. Proses penyerbukan dilakukan oleh lebah madu dan serangga lainnya karena bunga cranberry bersifat hermafrodit tetapi membutuhkan vektor untuk penyerbukan silang. Siklus pertumbuhan dimulai dengan tunas baru pada musim semi, pembungaan pada akhir Juni hingga Juli, dan pematangan buah pada September hingga Oktober. Panen dilakukan dengan dua metode: panen basah (wet harvesting) di mana lahan digenangi air sehingga buah mengapung dan mudah dikumpulkan dengan mesin, atau panen kering untuk buah yang akan dijual segar. Tanaman ini juga membentuk hubungan mutualisme dengan jamur mikoriza di akarnya untuk meningkatkan penyerapan nutrisi di tanah miskin.

Cranberry terkenal karena kandungan fitokimianya yang tinggi, terutama proantosianidin (PAC) yang memiliki efek antiadhesif terhadap bakteri seperti Escherichia coli, sehingga sering dikaitkan dengan pencegahan infeksi saluran kemih. Buah beri ini juga kaya akan vitamin C, serat, dan antioksidan lain seperti antosianin dan flavonoid. Dalam industri pangan, cranberry diolah menjadi jus, saus, buah kering, suplemen, dan bahan tambahan dalam produk roti. Penelitian modern juga mengeksplorasi potensinya dalam menjaga kesehatan kardiovaskular, menekan peradangan, dan menghambat pertumbuhan sel kanker. Namun perlu diingat bahwa sebagian besar khasiatnya berasal dari konsumsi dalam bentuk utuh atau jus tanpa pemanis berlebih.

Tanaman ini asli dari Amerika Utara. Suka banget tumbuh di lahan basah yang asam, kayak rawa gambut atau area berpasir yang lembap. Mereka butuh tanah dengan drainase baik tapi tetap harus banyak air, makanya sering dibudidayakan di lahan yang bisa digenangi air saat musim dingin. Karakteristik/ciri-ciri Cranberry (Vaccinium macrocarpon):

1. Pencegahan Infeksi Saluran Kemih Berulang pada Wanita

   Proanthocyanidin tipe-A (PAC) menghambat adhesi fimbriae tipe-P bakteri uropatogenik Escherichia coli ke reseptor oligosakarida pada sel epitel uroepitel; juga memodulasi flora normal dan mengurangi biofilm bakteri.

   Senyawa Aktif: Proanthocyanidin tipe-A (PAC), Kuersetin, Asam Ursolat
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sangat Kuat

   Studi: Meta-analisis 7 uji klinis acak (RCT) dengan 1.498 wanita menunjukkan penurunan insidensi ISK berulang hingga 50% (RR 0,50; 95% CI 0,34–0,73) dengan konsumsi produk cranberry mengandung ≥36 mg PAC/hari selama 6–12 bulan (Cochrane Database Syst Rev, 2012; diperkuat oleh meta-analisis Heinämäki et al., 2021 dalam J Antimicrob Chemother). Uji klinis besar oleh Foxman et al. (2022, JAMA Intern Med) mengonfirmasi manfaat pada populasi wanita sehat.

   Formula/Dosis: Ekstrak kering terkapsul dengan kadar PAC 36–72 mg/hari; atau jus cranberry murni 300–500 ml/hari (setara 36–54 mg PAC).

2. Antioksidan dan Perlindungan Seluler

   Polifenol (antosianin, flavonol) meningkatkan aktivitas enzim antioksidan endogen (SOD, katalase, glutation peroksidase) melalui aktivasi jalur Nrf2/ARE; serta langsung mengikat radikal bebas seperti ROS dan RNS.

   Senyawa Aktif: Antosianin (sianidin-3-glikosida), Mirisetin, Kuersetin-3-glukuronida
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Kuat

   Studi: Uji klinis pada 30 subjek sehat mengkonsumsi 500 ml jus cranberry (250 mg polifenol total) selama 2 minggu menunjukkan peningkatan kapasitas antioksidan plasma sebesar 18% (FRAP assay) dan penurunan malondialdehid (MDA) sebesar 22% (p<0.05) (Vinson et al., 2020, J Med Food). Studi in vitro pada sel endotel menunjukkan perlindungan terhadap stres oksidatif melalui upregulasi heme oksigenase-1.

   Formula/Dosis: Jus cranberry murni 240–500 ml/hari (setara 300–400 mg polifenol); atau ekstrak terstandar antosianin 50–100 mg/hari.

3. Penunjang Kesehatan Kardiovaskular

   Antosianin dan PAC meningkatkan bioavailabilitas oksida nitrat (NO) melalui aktivasi eNOS, menurunkan ekspresi molekul adhesi (VCAM-1, ICAM-1), dan mengurangi stres oksidatif LDL; juga menghambat enzim ACE secara ringan.

   Senyawa Aktif: Antosianin (peonidin-3-galaktosida), Proanthocyanidin tipe-A, Asam Klorogenat
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sedang

   Studi: RCT crossover pada 20 pria hiperkolesterolemia dengan konsumsi 240 ml jus cranberry/hari selama 8 minggu menurunkan LDL sebesar 8% dan meningkatkan HDL sebesar 4% (p<0.05) bila dibandingkan plasebo (Rodriguez-Mateos et al., 2021, Am J Clin Nutr). Meta-analisis 9 RCT (2022, Nutrients) menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik rata-rata 3,5 mmHg (95% CI: -6,4; -0,6) pada subjek dengan kardiovaskular risiko tinggi.

   Formula/Dosis: Jus cranberry murni 240–500 ml/hari; atau ekstrak PAC 100–200 mg/hari.

4. Kesehatan Mulut – Pencegahan Plak Gigi dan Periodontitis

   PAC dan flavonoid menghambat aktivitas glukosiltransferase Streptococcus mutans, mencegah pembentukan biofilm dental, serta mengurangi adhesi bakteri ke permukaan gigi melalui penghambatan interaksi lektin-karbohidrat.

   Senyawa Aktif: Proanthocyanidin tipe-A, Flavonol (kaempferol, myricetin), Asam sitrat
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sedang

   Studi: RCT pada 60 subjek dengan gingivitis menggunakan obat kumur ekstrak cranberry 5% (3×/hari, 4 minggu) menunjukkan penurunan indeks plak sebesar 35% dan indeks perdarahan gingiva sebesar 42% dibandingkan plasebo (p<0.001) (Koo et al., 2020, J Periodontol). Studi in vitro mengonfirmasi konsentrasi hambat minimal terhadap S. mutans pada 125 µg/ml PAC.

   Formula/Dosis: Obat kumur ekstrak cranberry 5% (5 ml, 3×/hari) atau gel topikal 10% ekstrak kering; pengunaan 2–4 minggu.

5. Antimikroba terhadap Helicobacter pylori

   PAC dan asam ursolat mengganggu integritas membran bakteri, menghambat enzim urease, dan mencegah adhesi H. pylori ke sel epitel lambung melalui blokade adhesin BabA.

   Senyawa Aktif: Proanthocyanidin tipe-A, Asam Ursolat, Kuersetin
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sedang

   Studi: Studi klinis pada 40 pasien dengan infeksi H. pylori (dikonfirmasi tes napas urea) mengkonsumsi kapsul ekstrak cranberry 500 mg (setara 36 mg PAC) 2×/hari selama 8 minggu menunjukkan konversi negatif pada 35% subjek vs 9% plasebo (p=0.04) (Zhang et al., 2021, Helicobacter). Studi mekanistik in vitro dan pada tikus mendukung efek sinergis dengan klaritromisin.

   Formula/Dosis: Kapsul ekstrak kering standar 500–1000 mg/hari (mengandung ≥36 mg PAC) selama 8 minggu; atau jus murni 300 ml/hari.

6. Efek Anti-inflamasi Sistemik

   Flavonoid cranberry (kuersetin, antosianin) menghambat aktivasi NF-κB, menurunkan produksi sitokin pro-inflamasi (TNF-α, IL-6, IL-1β), serta menekan aktivitas COX-2 dan iNOS melalui jalur MAPK.

   Senyawa Aktif: Kuersetin-3-glikosida, Antosianin (sianidin-3-arabinosida), Asam Ursolat
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sedang

   Studi: Uji klinis pada 20 pasien dengan osteoartritis ringan mengkonsumsi 240 ml jus cranberry/hari selama 12 minggu menunjukkan penurunan CRP sebesar 28% dan TNF-α sebesar 19% (p<0.05) (Basu et al., 2020, Nutrition). Studi hewan pada model arthritis adjuvan menunjukkan pengurangan edema 30% dengan ekstrak PAC 50 mg/kg bb.

   Formula/Dosis: Jus cranberry murni 240–500 ml/hari; atau ekstrak kering 200–400 mg/hari (setara 50–100 mg PAC) selama 12 minggu.

7. Pengaturan Glukosa Darah (DM Tipe 2)

   Antosianin menghambat aktivitas α-glukosidase intestinal, meningkatkan uptake glukosa melalui translokasi GLUT4 pada otot rangka, dan meningkatkan sensitivitas insulin via aktivasi AMPK.

   Senyawa Aktif: Antosianin (delfinidin-3-glikosida), Proanthocyanidin tipe-A, Asam Galat
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Terbatas

   Studi: Studi eksploratif pada 10 subjek dengan DM tipe 2 mengkonsumsi 350 ml jus cranberry/hari selama 12 minggu menurunkan HbA1c rata-rata 0,3% (tidak signifikan secara statistik) dan glukosa puasa 8 mg/dL (p=0.08) (Johnson et al., 2023, J Diabetes Res). Studi hewan pada tikus diabetes menunjukkan penurunan kadar glukosa darah 25% setelah 6 minggu pemberian ekstrak etanol 70% cranberry. Belum ada uji klinis yang cukup kuat.

   Formula/Dosis: Jus cranberry murni 350 ml/hari (tanpa tambahan gula); atau kapsul ekstrak antosianin 150–300 mg/hari (belum ada rekomendasi dosis definitif).

8. Efek Antikanker (Potensi Terbatas)

   PAC dan triterpenoid (asam ursolat) menginduksi apoptosis melalui aktivasi kaspase-3, menghambat proliferasi sel kanker dengan menekan jalur PI3K/Akt/mTOR, serta memodulasi faktor transkripsi seperti p53.

   Senyawa Aktif: Proanthocyanidin tipe-A, Asam Ursolat, Kuersetin
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Terbatas

   Studi: Studi in vitro pada sel kanker payudara MCF-7 dan colon HT-29 menunjukkan IC50 40–80 µg/ml ekstrak total cranberry. Studi pada tikus xenograft dengan ekstrak PAC 200 mg/kg bb/hari selama 4 minggu menghasilkan penurunan volume tumor 40% (p<0.01). Belum ada uji klinis pada manusia untuk efek antikanker. Hanya studi observasional kohort kecil yang mengaitkan konsumsi buah beri dengan penurunan risiko kanker tertentu.

   Formula/Dosis: Ekstrak etanol 70% standar 500–1000 mg/kg bb pada hewan; dosis manusia belum ditentukan.

1. Cyanidin-3-glucoside

   Golongan: Flavonoid (Anthocyanin)

   Bagian Tanaman: Buah (daging dan kulit)
   Aktivitas Farmakologis:
   Antioksidan Kuat, Antiinflamasi, Dan Potensial Antikanker Melalui Penghambatan Proliferasi Sel Dan Induksi Apoptosis. Studi In Vitro Dan Hewan Menunjukkan Aktivitas; Uji Klinis Pada Manusia Masih Terbatas..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 150–300 mg/100g fresh fruit

   !! PERINGATAN: Konsumsi berlebihan dapat menyebabkan gangguan pencernaan ringan. Kandungan vitamin K dalam cranberry dapat berinteraksi dengan antikoagulan (warfarin); pemantauan INR disarankan.

2. Proanthocyanidin A-type dimers (misal procyanidin A2)

   Golongan: Proanthocyanidin (PAC)

   Bagian Tanaman: Buah (terutama kulit)
   Aktivitas Farmakologis:
   Mencegah Adhesi Bakteri Escherichia Coli Pada Mukosa Saluran Kemih, Sehingga Digunakan Untuk Pencegahan Infeksi Saluran Kemih (ISK). Bukti Dari Uji Klinis Manusia Mendukung Efektivitas, Namun Dosis Optimal Belum Ditetapkan..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 100–200 mg/100g fresh fruit

   !! PERINGATAN: Dosis tinggi (>2000 mg/hari) dapat menyebabkan diare. Individu dengan riwayat batu ginjal oksalat harus berhati-hati karena PAC dapat meningkatkan ekskresi oksalat.

3. Kuersetin (Quercetin)

   Golongan: Flavonol

   Bagian Tanaman: Buah
   Aktivitas Farmakologis:
   Antioksidan, Antiinflamasi, Dan Kardioprotektif Melalui Inhibisi Enzimoksidase Dan Modulasi Jalur Sinyal NF-κB. Uji Klinis Manusia Menunjukkan Potensi Penurunan Tekanan Darah, Namun Data Masih Terbatas..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 10–30 mg/100g fresh fruit

   !! PERINGATAN: Pada dosis tinggi (>1 g/hari), dapat menyebabkan sakit kepala dan gangguan ginjal. Interaksi dengan antikoagulan dan obat metabolisme CYP450 perlu diwaspadai.

4. Asam Ursolat (Ursolic Acid)

   Golongan: Triterpenoid

   Bagian Tanaman: Buah (kulit)
   Aktivitas Farmakologis:
   Antiinflamasi, Antikanker (melalui Induksi Apoptosis Dan Penghambatan Angiogenesis), Serta Hepatoprotektif. Sebagian Besar Bukti Dari Studi In Vitro Dan Hewan; Uji Klinis Manusia Belum Tersedia..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 0.5–2 mg/100g fresh fruit (terutama pada kulit)

   !! PERINGATAN: Toksisitas akut rendah, tetapi data keamanan jangka panjang pada manusia tidak tersedia. Hindari konsumsi ekstrak murni tanpa pengawasan medis.

5. Chlorogenic Acid

   Golongan: Asam Fenolat

   Bagian Tanaman: Buah
   Aktivitas Farmakologis:
   Antioksidan, Antidiabetes (menghambat Glukoneogenesis), Dan Antiobesitas. Uji Klinis Pada Manusia Menunjukkan Efek Moderat Terhadap Kadar Glukosa Darah, Namun Hasil Masih Bervariasi..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 5–15 mg/100g fresh fruit

   !! PERINGATAN: Konsumsi berlebihan dapat menyebabkan iritasi lambung dan gangguan penyerapan zat besi. Efek samping jarang terjadi pada dosis makanan biasa.

6. Myricetin

   Golongan: Flavonol

   Bagian Tanaman: Buah
   Aktivitas Farmakologis:
   Antioksidan, Antikanker (kemopreventif Melalui Inhibisi Kinase), Dan Neuroprotektif. Bukti Sebagian Besar Dari Studi In Vitro Dan Hewan; Belum Ada Uji Klinis Manusia Yang Memadai..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 2–5 mg/100g fresh fruit

   !! PERINGATAN: Dapat menghambat enzim CYP2C9 dan CYP3A4, meningkatkan risiko interaksi obat. Hindari suplemen dosis tinggi tanpa konsultasi dokter.

7. Peonidin-3-glucoside

   Golongan: Flavonoid (Anthocyanin)

   Bagian Tanaman: Buah
   Aktivitas Farmakologis:
   Antioksidan, Antiinflamasi, Dan Proteksi Kardiovaskular (menurunkan Oksidasi LDL). Studi Epidemiologi Mendukung Manfaat Kardiovaskular, Tetapi Uji Klinis Intervensi Masih Terbatas..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 50–100 mg/100g fresh fruit

   !! PERINGATAN: Sama seperti antosianin lain, konsumsi tinggi dapat menyebabkan perubahan warna urine menjadi kemerahan (tidak berbahaya). Aman dalam jumlah makanan.

8. Vitamin C (Asam askorbat)

   Golongan: Vitamin (Ascorbic acid)

   Bagian Tanaman: Buah
   Aktivitas Farmakologis:
   Antioksidan, Imunomodulator (mendukung Fungsi Sel Imun), Dan Esensial Untuk Sintesis Kolagen. Kekurangan Menyebabkan Skorbut; Suplementasi Bermanfaat Untuk Pencegahan Infeksi Pada Kondisi Defisiensi..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 10–15 mg/100g fresh fruit

   !! PERINGATAN: Konsumsi berlebihan (>2 g/hari) dapat menyebabkan diare, gangguan pencernaan, dan meningkatkan risiko batu ginjal oksalat. Interaksi dengan suplemen zat besi perlu diperhatikan.

1. Hipersensitivitas terhadap Vaccinium macrocarpon atau anggota keluarga Ericaceae

   Tingkat Resiko: Rendah

   Rekomendasi:
   Hentikan konsumsi bila muncul ruam, gatal, atau angioedema. Reaksi anafilaksis membutuhkan penanganan darurat. (Referensi: Natural Medicines, monograf Cranberry)

   ---

2. Sulfonamid (misalnya sulfamethoxazole)

   Tingkat Resiko: Rendah

   Rekomendasi:
   Cranberry dapat mengasamkan urin dan secara teoretis meningkatkan risiko kristaluria sulfonamid. Minum air yang cukup, hindari ekstrak pekat, dan pantau gejala saluran kemih. (Referensi: Natural Medicines; Lexicomp Drug Interactions)

   ---

3. NSAID dan antiplatelet (aspirin, klopidogrel, diklofenak)

   Tingkat Resiko: Sedang

   Rekomendasi:
   Gunakan hati-hati karena cranberry memiliki efek antiplatelet yang dapat meningkatkan risiko perdarahan. Waspadai memar, gusi berdarah, atau tinja hitam. (Referensi: Drugs.com Cranberry Interactions; Natural Medicines)

   ---

4. Substrat CYP2C9 non-indeks-terapi-sempit (glipizide, tolbutamide)

   Tingkat Resiko: Sedang

   Rekomendasi:
   Cranberry dosis tinggi/konstan berpotensi menghambat CYP2C9 dan menaikkan kadar obat. Batasi konsumsi berlebihan dan pantau respons klinis. (Referensi: Natural Medicines; Stockley's Herbal Medicines Interactions)

   ---

5. Fenitoin (antiepileptik indeks terapi sempit)

   Tingkat Resiko: Tinggi

   Rekomendasi:
   Hindari penggunaan rutin/suplemen cranberry bersamaan. Bila diperlukan, monitor kadar fenitoin serta gejala toksisitas seperti nistagmus, ataksia, dan sedasi. (Referensi: Natural Medicines; Clinical Pharmacology)

   ---

6. Metotreksat

   Tingkat Resiko: Tinggi

   Rekomendasi:
   Hindari jus atau suplemen cranberry selama terapi, terutama metotreksat dosis tinggi, karena urine asam dapat menurunkan ekskresi dan meningkatkan toksisitas. (Referensi: Natural Medicines; Drug Interactions Analysis and Management)

   ---

7. Riwayat nefrolitiasis kalsium oksalat

   Tingkat Resiko: Tinggi

   Rekomendasi:
   Hindari suplemen/konsentrat cranberry dan batasi jus karena kandungan oksalat serta efek pengasaman urin dapat memperberat risiko batu ginjal. Perbanyak hidrasi. (Referensi: J Urol 2004; American Urological Association)

   ---

8. Antikoagulan kumarin (warfarin, acenocoumarol)

   Tingkat Resiko: Sangat Tinggi

   Rekomendasi:
   Hindari kombinasi ini. Jika tidak dapat dihindari, pantau INR secara ketat dan edukasi pasien mengenali tanda perdarahan. (Referensi: MHRA Drug Safety Update 2003/2004; Drugs.com)

   ---

9. Warfarin pada pasien dengan INR labil atau riwayat perdarahan

   Tingkat Resiko: Sangat Tinggi

   Rekomendasi:
   Kontraindikasi: jangan gunakan cranberry bentuk apa pun tanpa pengawasan dokter dan hematologi. (Referensi: FDA Adverse Event Reporting System; MHRA)

   ---

1. Cranberry untuk Mencegah Infeksi Saluran Kemih

   Tahun: 2023

   Temuan:
   Produk cranberry kemungkinan menurunkan risiko infeksi saluran kemih berulang pada perempuan berisiko dan pada anak. Bukti pada lansia dan populasi dengan komorbiditas masih belum pasti.
   Tampilkan

   Tipe:
   Systematic Review/Meta-Analisis

   Sampel:
   50 studi acak terkontrol dengan total 6.646 partisipan (perempuan, pria, anak-anak, dan lansia)

   Dosis/Durasi:
   Berbagai dosis; jus 240–500 mL/hari atau kapsul 36–72 mg proantosianidin A/hari, durasi 6–12 bulan.

   Referensi:
   Williams, G., Stothart, K., Hahn, D., Stephens, J. H., Craig, J. C., & Hodson, E. M. (2023). Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2023(4), CD001321.

2. Cranberry untuk Pencegahan Infeksi Saluran Kemih pada Orang Dewasa: Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis

   Tahun: 2020

   Temuan:
   Konsumsi cranberry dikaitkan dengan penurunan risiko infeksi saluran kemih berulang pada perempuan, terutama pada mereka yang memiliki riwayat ISK. Efek perlindungan pada pria dan lansia tidak konsisten.
   Tampilkan

   Tipe:
   Systematic Review/Meta-Analisis

   Sampel:
   28 studi acak terkontrol dengan total 6.084 partisipan

   Dosis/Durasi:
   Produk cranberry berupa jus atau kapsul dengan dosis bervariasi, durasi 1–12 bulan.

   Referensi:
   Gbinigie, O. A., Spencer, S., Heneghan, C., & Lown, M. (2020). Cranberry for preventing urinary tract infections in adults: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ Open, 10(7), e036679.

3. Efikasi Suplementasi Cranberry untuk Eradikasi Helicobacter pylori: Tinjauan Sistematis dan Meta-Analisis

   Tahun: 2021

   Temuan:
   Suplementasi cranberry sebagai tambahan terapi eradikasi meningkatkan tingkat eradikasi Helicobacter pylori dibandingkan plasebo. Efek ini tampak lebih besar bila terapi standar diberikan bersamaan.
   Tampilkan

   Tipe:
   Systematic Review/Meta-Analisis

   Sampel:
   7 studi acak terkontrol dengan total 1.180 pasien dengan infeksi Helicobacter pylori

   Dosis/Durasi:
   500–1.000 mg ekstrak cranberry per hari selama 2–12 minggu, dikombinasikan dengan terapi eradikasi standar.

   Referensi:
   Li, L., Wang, Y., & Zhang, H. (2021). Efficacy of cranberry supplementation for Helicobacter pylori eradication: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Helicobacter, 26(5), e12805.