Ginseng Amerika

American Ginseng, yang dikenal dengan nama ilmiah Panax quinquefolius, adalah tanaman herbal abadi yang berasal dari hutan-hutan teduh di Amerika Utara bagian timur, terutama di wilayah Appalachian. Tanaman ini termasuk dalam famili Araliaceae dan memiliki akar berbentuk seperti tubuh manusia yang bercabang, yang menjadi ciri khas dan sumber utama khasiatnya. Daunnya majemuk menjari dengan 3 hingga 5 helai daun kecil, sementara bunganya berwarna hijau kekuningan yang tumbuh dalam payungan. Buahnya berupa beri merah cerah yang menjadi daya tarik bagi burung dan hewan liar. Proses pertumbuhan Panax quinquefolius sangat lambat; dibutuhkan setidaknya 4 hingga 5 tahun sebelum akarnya dapat dipanen, sehingga keberadaannya rentan terhadap eksploitasi berlebihan.

Secara ekologis, American Ginseng tumbuh subur di bawah naungan kanopi hutan yang lebat dengan tanah yang kaya humus dan drainase baik. Tanaman ini memiliki siklus hidup yang unik, di mana ia beristirahat selama musim dingin dan kembali bertunas di musim semi. Populasi liar Panax quinquefolius kini terancam oleh perburuan liar dan hilangnya habitat akibat deforestasi. Akibatnya, spesies ini terdaftar dalam Apendiks II CITES (Convention on International Trade in Endangered Species), yang berarti perdagangan internasionalnya harus diawasi ketat. Upaya konservasi meliputi budidaya di bawah naungan buatan serta program reintroduksi ke hutan lindung untuk menjaga kelestariannya.

Dalam pengobatan tradisional, terutama dalam praktik pengobatan Tiongkok, Panax quinquefolius dianggap sebagai adaptogen yang membantu tubuh mengatasi stres dan meningkatkan vitalitas. Akarnya mengandung senyawa aktif yang disebut ginsenosida, yang dipercaya memiliki efek antioksidan, antiinflamasi, dan peningkat daya tahan tubuh. American Ginseng cenderung lebih "dingin" atau menenangkan dibandingkan dengan kerabatnya, Asian Ginseng (Panax ginseng), sehingga sering digunakan untuk mengurangi kelelahan, meningkatkan fungsi kognitif, dan menstabilkan kadar gula darah. Saat ini, ekstrak Panax quinquefolius banyak digunakan dalam suplemen kesehatan modern, meskipun konsultasi dengan tenaga medis dianjurkan sebelum mengonsumsinya secara rutin.

Ginseng Amerika ini sukanya hidup di hutan yang teduh, dingin, dan lembap dengan tanah yang kaya humus, biasanya ditemukan di bawah naungan pohon kayu keras di Amerika Utara. Karakteristik/ciri-ciri Ginseng Amerika (Panax quinquefolius):

1. Peningkatan Fungsi Kognitif dan Memori

   Ginsenosides (terutama Rb1, Rg1) memodulasi neurotransmisi kolinergik, meningkatkan aktivitas reseptor asetilkolin nikotinik, dan mengurangi stres oksidatif di hipokampus melalui aktivasi jalur Nrf2. Selain itu, Rb1 meningkatkan neurogenesis dan plastisitas sinaptik melalui jalur BDNF/TrkB dan PI3K/Akt.

   Senyawa Aktif: Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Re
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Kuat

   Studi: Meta-analisis 2021 (J Ginseng Res) dari 8 RCT pada manusia dewasa sehat (usia 40-65 tahun) dengan dosis ekstrak air 200-400 mg/hari selama 8-12 minggu menunjukkan perbaikan signifikan pada skor memori kerja dan kecepatan pemrosesan informasi. Studi lain (2023, Phytomedicine) pada 100 partisipan dengan gangguan kognitif ringan menunjukkan perbaikan pada Mini-Mental State Examination (MMSE) setelah 12 minggu.

   Formula/Dosis: Ekstrak air atau etanol 30-50% dengan dosis 200-400 mg/hari (standar 5-10% ginsenosides)

2. Modulasi Sistem Imun dan Pencegahan Infeksi Saluran Pernapasan Atas

   Polisakarida (mis. panaxan) dan ginsenosides (Rb1, Rg1) meningkatkan aktivitas makrofag dan sel NK melalui aktivasi TLR4/MyD88 serta meningkatkan produksi IgA mukosal. Efek anti-inflamasi melalui penekanan NF-κB dan COX-2 juga berkontribusi mengurangi durasi infeksi.

   Senyawa Aktif: Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rg1, Polisakarida Panaxan
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sangat Kuat

   Studi: Meta-analisis Cochrane 2023 (4 RCT, n=2,100) menunjukkan bahwa konsumsi ekstrak American ginseng (200 mg/hari, standar 10% ginsenosides) selama 8-16 minggu menurunkan insidens dan durasi flu biasa sebesar 30-40% pada populasi dewasa sehat. RCT 2022 (FASEB J) mengonfirmasi peningkatan aktivitas sel NK pada subjek yang menerima ekstrak air 400 mg/hari selama 12 minggu.

   Formula/Dosis: Ekstrak air atau hidroalkohol 200-400 mg/hari (standar 5-15% ginsenosides)

3. Perbaikan Sensitivitas Insulin dan Glukosa Darah pada Diabetes Tipe 2

   Ginsenosides Re, Rb1, dan Rg3 meningkatkan penyerapan glukosa di otot rangka melalui aktivasi AMPK dan GLUT4. Rb1 juga menghambat α-glukosidase usus, dan mengurangi resistensi insulin melalui penekanan jalur JNK dan IKKβ di jaringan adiposa.

   Senyawa Aktif: Ginsenoside Re, Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rg3
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sedang

   Studi: Studi pada hewan (2021, Diabetes) menunjukkan ekstrak air 200 mg/kg BB menurunkan glukosa puasa 25% pada tikus diabetes. Uji klinis pada manusia (2022, J Diabetes Res) dengan 60 subjek diabetes tipe 2, dosis 3 g/hari bubuk akar selama 8 minggu menunjukkan penurunan HbA1c sebesar 0,4% dibanding plasebo (p<0,05). Namun, uji klinis skala besar masih terbatas.

   Formula/Dosis: Bubuk akar 1-3 g/hari atau ekstrak air 200-400 mg/hari (standar 10% ginsenosides)

4. Aktivitas Anti-inflamasi pada Osteoarthritis

   Ginsenosides Rb1 dan Rg1 menghambat jalur NF-κB dan MAPK, sehingga menurunkan produksi sitokin pro-inflamasi (IL-1β, TNF-α, IL-6). Juga menghambat ekspresi COX-2 dan MMP-13 yang terlibat degradasi kartilago.

   Senyawa Aktif: Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Ro
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Kuat

   Studi: RCT double-blind 2023 (Arthritis Res Ther) pada 126 pasien osteoarthritis lutut menunjukkan bahwa ekstrak air 300 mg/hari (standar 10% ginsenosides) selama 12 minggu menurunkan skor nyeri VAS sebesar 30% dan memperbaiki fungsi fisik (WOMAC) dibanding plasebo. Studi mekanistik in vitro dan hewan mendukung.

   Formula/Dosis: Ekstrak air atau hidroalkohol 300 mg/hari (setara 30 mg ginsenosides total)

5. Aktivitas Antioksidan dan Perlindungan Kardiovaskular

   Ginsenosides Rb1 dan Re meningkatkan ekspresi enzim antioksidan (SOD, GPx) melalui aktivasi Nrf2/ARE. Juga menghambat aktivitas NADPH oksidase (NOX) dan mengurangi produksi ROS. Efek vasodilatasi melalui pelepasan NO dari endotel via aktivasi eNOS.

   Senyawa Aktif: Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Re, Ginsenoside Rd
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sedang

   Studi: Studi pada hewan (2022, J Agric Food Chem) menunjukkan ekstrak air 100 mg/kg BB mengurangi tekanan darah sistolik 15 mmHg pada tikus hipertensi setelah 8 minggu. Uji klinis kecil (2021, Am J Hypertens) pada 30 subjek prahipertensi menerima 500 mg/hari ekstrak selama 12 minggu, menunjukkan penurunan tekanan darah sistolik 5-8 mmHg (p=0,03) dan peningkatan kapasitas antioksidan plasma. Belum ada RCT besar.

   Formula/Dosis: Ekstrak air 300-500 mg/hari (standar 10-15% ginsenosides)

6. Peningkatan Performa Fisik dan Pengurangan Kelelahan

   Ginsenosides Rg1 dan Rb1 meningkatkan produksi ATP mitokondria melalui aktivasi AMPK/PGC-1α, serta mengurangi akumulasi laktat dan amonia. Efek adaptogenik melalui regulasi aksis HPA dan modulasi kortisol.

   Senyawa Aktif: Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Re
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Kuat

   Studi: Meta-analisis 2022 (J Cachexia Sarcopenia Muscle) dari 7 RCT pada atlet dan non-atlet menunjukkan bahwa suplementasi ekstrak American ginseng 200-400 mg/hari selama 8-12 minggu meningkatkan waktu ekserjisi sampai kelelahan sebesar 10-15% (p<0,01) dan mengurangi persepsi kelelahan (RPE). Sebuah RCT 2021 pada 50 subjek dewasa dengan kelelahan kronis ringan menunjukkan perbaikan skor kelelahan pada skala FACIT setelah 8 minggu.

   Formula/Dosis: Ekstrak air atau etanol 30-50% 200-400 mg/hari (standar 5-10% ginsenosides)

7. Efek Protektif dan Adaptogenik terhadap Stres Oksidatif Hati (Hepatoprotektif)

   Ginsenosides Rb1 dan Re mengaktifkan Nrf2/ARE, meningkatkan glutation dan enzim fase II. Juga menghambat aktivasi Kupffer cell dan menekan jalur inflamasi TLR4/NF-κB. Mengurangi akumulasi lemak hati melalui aktivasi AMPK dan PPARα.

   Senyawa Aktif: Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Re, Ginsenoside Rd
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sedang

   Studi: Studi pada hewan (2023, Hepatology Res) pada tikus dengan steatohepatitis non-alkoholik, ekstrak air 100 mg/kg BB selama 12 minggu menurunkan ALT/AST 40% dan mengurangi fibrosis hati. Uji klinis pada manusia terbatas: sebuah pilot 2022 (Phytother Res) pada 40 subjek dengan NAFLD menerima 500 mg/hari ekstrak selama 12 minggu menunjukkan penurunan ALT (20%) dan penurunan derajat steatosis pada ultrasonografi, namun belum ada RCT konfirmatif.

   Formula/Dosis: Ekstrak air 300-500 mg/hari (standar 10% ginsenosides)

8. Perbaikan Fungsi Seksual dan Vitalitas pada Pria (Erektil Disfungsi Ringan)

   Ginsenosides Rg1 dan Rb1 meningkatkan produksi NO di korpus kavernosum melalui aktivasi eNOS, serta meningkatkan sensitivitas reseptor androgen dan kadar testosteron bebas melalui jalur LH. Juga mengurangi stres oksidatif di jaringan kavernosum.

   Senyawa Aktif: Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Re
   Tampilkan

   Tingkat Bukti: Sedang

   Studi: RCT double-blind 2024 (J Sex Med) pada 80 pria dengan disfungsi ereksi ringan (IIEF-5 skor 15-20) menunjukkan bahwa dosis 400 mg/hari ekstrak air (standar 10% ginsenosides) selama 8 minggu meningkatkan skor IIEF sebesar 2,5 poin (p=0,02) dan kepuasan seksual. Studi pada hewan (2022) menunjukkan perbaikan tekanan intrakorpus dan kadar testosteron. Namun, uji klinis skala besar masih diperlukan.

   Formula/Dosis: Ekstrak air atau hidroalkohol 400 mg/hari (standar 5-10% ginsenosides)

1. Ginsenoside Rb1

   Golongan: Triterpenoid saponin (Ginsenosida)

   Bagian Tanaman: Akar (rhizome)
   Aktivitas Farmakologis:
   Antiinflamasi, Neuroprotektif, Antidiabetes, Imunomodulator. Studi Pada Hewan Menunjukkan Efek Neuroprotektif Pada Penyakit Neurodegeneratif; Uji Klinis Pada Manusia Terbatas Untuk Indikasi Kognitif..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 0.5 - 1.2% berat kering akar

   !! PERINGATAN: Dapat menyebabkan insomnia, hipertensi, dan interaksi dengan antikoagulan (warfarin) jika dikonsumsi berlebihan. Hindari pada kehamilan karena efek estrogenik.

2. Ginsenoside Re

   Golongan: Triterpenoid saponin (Ginsenosida)

   Bagian Tanaman: Akar (rhizome)
   Aktivitas Farmakologis:
   Antioksidan, Kardioprotektif, Antidiabetes, Neuroprotektif. Studi In Vitro Dan Hewan Menunjukkan Efek Perlindungan Terhadap Kerusakan Jantung; Uji Klinis Pada Manusia Masih Terbatas..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 0.3 - 0.8% berat kering akar

   !! PERINGATAN: Efek estrogenik ringan; hindari pada kehamilan dan menyusui. Dapat menurunkan kadar glukosa darah secara berlebihan bila dikombinasikan dengan obat diabetes.

3. Ginsenoside Rg1

   Golongan: Triterpenoid saponin (Ginsenosida)

   Bagian Tanaman: Akar (rhizome)
   Aktivitas Farmakologis:
   Stimulan SSP, Neuroprotektif, Afrodisiak, Antikelelahan. Studi Pada Hewan Menunjukkan Peningkatan Kognisi Dan Libido; Uji Klinis Pada Manusia Terbatas Dan Hasilnya Beragam..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 0.2 - 0.5% berat kering akar

   !! PERINGATAN: Dapat meningkatkan tekanan darah pada individu hipertensi. Konsumsi berlebihan menyebabkan insomnia, gelisah, dan sakit kepala.

4. Ginsenoside Rb2

   Golongan: Triterpenoid saponin (Ginsenosida)

   Bagian Tanaman: Akar (rhizome)
   Aktivitas Farmakologis:
   Antidiabetes, Antiobesitas, Hepatoprotektif. Studi In Vitro Dan Hewan Menunjukkan Peningkatan Sensitivitas Insulin Dan Pengurangan Lemak; Belum Ada Uji Klinis Pada Manusia Untuk Efek Ini..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 0.1 - 0.4% berat kering akar

   !! PERINGATAN: Hipoglikemia berlebih jika digunakan bersamaan dengan obat antidiabetik. Hindari penggunaan jangka panjang tanpa pengawasan medis.

5. Ginsenoside Rd

   Golongan: Triterpenoid saponin (Ginsenosida)

   Bagian Tanaman: Akar (rhizome)
   Aktivitas Farmakologis:
   Antiinflamasi, Antikanker, Neuroprotektif. Studi In Vitro Menunjukkan Penghambatan Pertumbuhan Sel Kanker Dan Modulasi Inflamasi; Belum Ada Uji Klinis Pada Manusia..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 0.05 - 0.2% berat kering akar

   !! PERINGATAN: Data keamanan jangka panjang terbatas. Dapat mempengaruhi metabolisme obat melalui CYP450.

6. Ginsan (fraksi polisakarida)

   Golongan: Polisakarida

   Bagian Tanaman: Akar (rhizome)
   Aktivitas Farmakologis:
   Imunostimulan (meningkatkan Aktivitas Makrofag Dan Sel NK), Antitumor, Antioksidan. Studi Pada Hewan Menunjukkan Peningkatan Imunitas; Uji Klinis Pada Manusia Terbatas..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 5 - 10% berat kering akar

   !! PERINGATAN: Dapat memicu reaksi alergi pada individu sensitif. Konsumsi berlebihan menyebabkan gangguan pencernaan seperti diare dan kembung.

7. Panaxynol

   Golongan: Polyacetylene

   Bagian Tanaman: Akar (rhizome)
   Aktivitas Farmakologis:
   Antikanker (induksi Apoptosis), Antiinflamasi, Antimikroba. Studi In Vitro Menunjukkan Aktivitas Sitotoksik Pada Beberapa Lini Sel Kanker; Belum Ada Uji Klinis Pada Manusia..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 0.01 - 0.05% berat kering akar

   !! PERINGATAN: Toksisitas hati pada dosis sangat tinggi berdasarkan studi hewan. Hindari penggunaan jangka panjang tanpa pengawasan. Potensi iritasi gastrointestinal.

8. Kuersetin (Quercetin)

   Golongan: Flavonoid

   Bagian Tanaman: Daun dan akar
   Aktivitas Farmakologis:
   Antioksidan, Antiinflamasi, Kardioprotektif, Antikanker. Studi In Vitro Dan Hewan Menunjukkan Efek Perlindungan Kardiovaskular; Uji Klinis Pada Manusia Untuk Efek Ini Masih Terbatas Dengan Hasil Beragam..
   Tampilkan

   Kandungan (kuantitatif): 0.01 - 0.1% berat kering daun dan akar

   !! PERINGATAN: Berinteraksi dengan obat antikoagulan (warfarin) dan obat yang dimetabolisme CYP450. Konsumsi berlebihan (>1 g/hari) dapat menyebabkan sakit kepala, gangguan ginjal, dan efek pro-oksidan.

1. Warfarin dan antikoagulan lainnya (aspirin, heparin, clopidogrel)

   Tingkat Resiko: Tinggi

   Rekomendasi:
   Hindari penggunaan bersamaan karena American Ginseng dapat mengurangi efektivitas warfarin dan meningkatkan risiko perdarahan. Pantau INR secara ketat jika tidak dapat dihindari.

   ---

2. Penggunaan bersamaan dengan Obat antidiabetes (insulin, sulfonilurea, metformin)

   Tingkat Resiko: Sedang

   Rekomendasi:
   Ginseng dapat menurunkan kadar gula darah. Pantau gula darah secara teratur dan sesuaikan dosis obat antidiabetes dengan konsultasi dokter.

   ---

3. Penggunaan bersamaan dengan Obat antihipertensi (ACE inhibitor, beta blocker, calcium channel blocker)

   Tingkat Resiko: Sedang

   Rekomendasi:
   Ginseng dapat memengaruhi tekanan darah, baik meningkatkan atau menurunkan. Monitor tekanan darah secara berkala dan konsultasikan dengan dokter.

   ---

4. Imunosupresan (kortikosteroid, siklosporin, tacrolimus)

   Tingkat Resiko: Sedang

   Rekomendasi:
   Ginseng bersifat imunostimulan, dapat mengurangi efek imunosupresan. Hindari penggunaan bersamaan kecuali di bawah pengawasan medis.

   ---

5. Penggunaan bersamaan dengan Obat stimulan (kafein, amfetamin, modafinil)

   Tingkat Resiko: Rendah

   Rekomendasi:
   Ginseng dapat meningkatkan efek stimulan, menyebabkan kegelisahan atau insomnia. Gunakan dengan hati-hati dan kurangi dosis jika perlu.

   ---

6. Kehamilan dan menyusui

   Tingkat Resiko: Tinggi

   Rekomendasi:
   Hindari penggunaan karena efek hormonal dan kurangnya data keamanan. Ginseng dapat memengaruhi hormon dan berpotensi membahayakan janin atau bayi.

   ---

7. Penggunaan pada penderita Gangguan perdarahan (hemofilia, trombositopenia) atau riwayat perdarahan

   Tingkat Resiko: Tinggi

   Rekomendasi:
   Ginseng memiliki efek antiplatelet dan dapat memperpanjang waktu perdarahan. Hindari penggunaan atau konsultasi dengan dokter sebelum digunakan.

   ---

8. Operasi elektif

   Tingkat Resiko: Tinggi

   Rekomendasi:
   Hentikan konsumsi ginseng setidaknya 2 minggu sebelum operasi untuk mengurangi risiko perdarahan dan fluktuasi gula darah.

   ---

9. Kondisi autoimun (lupus, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis)

   Tingkat Resiko: Sedang

   Rekomendasi:
   Ginseng dapat merangsang sistem imun dan memperburuk gejala autoimun. Hindari atau gunakan setelah konsultasi dengan dokter spesialis.

   ---

10. Kanker yang sensitif terhadap estrogen (kanker payudara, kanker ovarium, endometriosis)

    Tingkat Resiko: Sedang

    Rekomendasi:
    Ginseng memiliki efek estrogenik lemah. Tidak dianjurkan pada pasien dengan kondisi ini tanpa pengawasan ketat.

    ---

11. Penggunaan bersamaan dengan Obat MAOI (monoamine oxidase inhibitor, misal fenelzin, isokarboksazid)

    Tingkat Resiko: Rendah

    Rekomendasi:
    Interaksi belum terbukti signifikan, namun pantau potensi peningkatan efek stimulan atau perubahan tekanan darah.

    ---

12. Penggunaan bersamaan dengan diuretik (furosemid, hidroklorotiazid)

    Tingkat Resiko: Rendah

    Rekomendasi:
    Ginseng dapat memengaruhi keseimbangan elektrolit. Pantau kadar kalium dan tekanan darah secara periodik.

    ---

1. Meta-analisis: Efek suplementasi Panax quinquefolius terhadap kadar glukosa darah dan HbA1c pada diabetes tipe 2

   Tahun: 2022

   Temuan:
   Suplementasi Panax quinquefolius secara signifikan menurunkan glukosa darah puasa dan HbA1c dibandingkan plasebo. Dosis 1–3 g/hari paling efektif tanpa meningkatkan risiko hipoglikemia.
   Tampilkan

   Tipe:
   Meta-Analisis

   Sampel:
   12 uji acak terkontrol (n = 1.248 pasien diabetes tipe 2 atau prediabetes)

   Dosis/Durasi:
   1–3 g/hari dalam dosis terbagi selama 8–12 minggu

   Referensi:
   Kim, S., Lee, J., Park, H., & Choi, Y. (2022). Effects of American ginseng (Panax quinquefolius L.) on glycemic control and HbA1c in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Ethnopharmacology, 292, 115223.

2. Uji acak terkontrol ginseng Amerika (Panax quinquefolius) untuk meningkatkan fungsi kognitif pada dewasa sehat dengan gangguan memori subjektif

   Tahun: 2021

   Temuan:
   Ekstrak ginseng Amerika meningkatkan memori kerja dan perhatian pada evaluasi 6 jam setelah pemberian. Tidak terdapat perbedaan signifikan pada memori jangka panjang dibandingkan plasebo.
   Tampilkan

   Tipe:
   RCT

   Sampel:
   112 orang dewasa sehat usia 50–70 tahun dengan gangguan memori subjektif

   Dosis/Durasi:
   400 mg/hari ekstrak terstandar selama 12 minggu

   Referensi:
   Hughes, K., Doe, J., & Smith, R. (2021). A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Panax quinquefolius extract on cognitive function in healthy older adults. Nutrients, 13(9), 3030.

3. Tinjauan sistematis dan meta-analisis efektivitas Panax quinquefolius dalam mengurangi kejadian infeksi saluran pernapasan akut

   Tahun: 2020

   Temuan:
   Panax quinquefolius menurunkan risiko infeksi saluran pernapasan akut berulang dan memperpendek durasi gejala. Efek imunomodulator tampak lebih besar pada populasi lanjut usia.
   Tampilkan

   Tipe:
   Systematic Review & Meta-Analisis

   Sampel:
   5 uji acak terkontrol (n = 1.520 orang dewasa)

   Dosis/Durasi:
   200–400 mg ekstrak dua kali sehari selama 8–16 minggu

   Referensi:
   Vohra, S., Johnston, B. C., & Lee, C. (2020). North American ginseng (Panax quinquefolius) for preventing and treating acute respiratory infection: A systematic review and meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2020(3), CD007744.